也谈“双硫仑反应”

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本文引自”丁香园“。作者：Artemis 双硫仑反应：酒精+抗生素真是杀人毒药吗？ ———————————————————————————————— 满屏饮酒中毒的忠告，让我忐忑 —————————— 邻近新春佳节，亲朋好友相聚，免不了要把酒言欢。 但近期朋友圈里的流传着这样的“健康忠告”：抗生素+饮酒=毒药，会导致双硫仑反应（或称双硫仑样反应，双硫仑综合征），发生猝死。许多酒友端起酒杯的时候，想起这条信息，心里难免会忐忑不安。那么，抗生素+饮酒，果真是毒药吗？ 为什么在传统医学中各种药酒可以疗伤止痛，难道酒与西药一起服用，真就成了毒药？ 一个真实的病例 —————————— 我们先看一个真实的病例： 张先生，40岁，来诊前连续三天应用过头孢哌酮钠，与家人就餐时饮白酒半杯即出现不适（不到平时酒量的四分之一），即出现皮肤充血潮红，胸闷痛，呼吸急促等症状。 既往没有心脏病史，也从未发生过心绞痛。 急诊心电图显示胸前导联广泛的ST段压低，T波倒置，医生给予补液等处理后张先生的症状在2小时内好转。 医院给张先生的诊断是：饮酒后“双硫仑反应”。 一杯酒撂倒英雄汉：双硫仑反应 ———————————————— 双硫仑反应是什么病？能让一位健康的中年男性半杯酒下肚，到医院急诊抢救？ 在1948年，人们发现有一种药物叫双硫仑（常用于橡胶的硫化催化剂），可阻止酒精在体内代谢。服用双硫仑的人即使喝少量的酒，也会出现严重不适，使好酒者对酒产生厌恶而达到戒酒的目的，是治疗酗酒症的药物之一。 双硫仑样反应，又称戒酒硫样反应，是由于服用药物（头孢类）后饮用含有酒精的饮品（或接触酒精）导致的体内“乙醛蓄积”的中毒反应。酒精进入体内后，首先在肝细胞内经过“乙醇脱氢酶”的作用氧化为“乙醛”，乙醛在肝细胞线粒体内经过“乙醛脱氢酶”的作用氧化为“乙酸和乙醛酶A”，乙酸进一步代谢为二氧化碳和水排出体外。由于某些化学结构中含有“甲硫四氮唑侧链”，抑制了肝细胞线粒体内乙醛脱氢酶的活性，使乙醛产生后不能进一步氧化代谢，从而导致体内乙醛聚集，出现双硫仑样反应。 是什么决定了我的酒量？ ———————————————— 一个人的酒量，取决于机体对乙醇与乙醛的代谢速度。 我们常见的酒精过量的症状，是乙醇（酒精）与乙醛过量的共同结果。如果是乙醇代谢快，乙醛代谢慢的人，一杯下肚，面红耳赤，心跳加快，三杯下肚，头晕眼花，甚至剧烈呕吐，就是体内乙醛积聚的缘故。 而酒精代谢慢，乙醛代谢快的人，刚好跟上述这种人相反，喝酒时候反应不大，但宿醉后清醒的比较慢（乙醇对中枢神经的抑制作用消退较慢）。 双硫仑反应详解 —————————————— “双硫仑反应”其实就是酒精过量中乙醛积聚增加所产生的那部分症状。 由此可见：双硫仑反应并不是什么洪水猛兽。在详细了其机制后，可以总结为10大特点： 1、双硫仑反应是由某些药物干扰了酒精的代谢，引起体内乙醛积聚所致。通俗来说：它的本质就是药物引起的“酒量下降”，并不会产生网络上传说的“毒药”。在上面的病例中，本来能喝2两的张先生，仅仅喝了半杯白酒，就产生剧烈的“醉酒症状”。 2、不是所有抗生素都有甲硫四氮唑侧链（抑制乙醛脱氢酶），因此不是所有抗生素都可导致双硫仑反应。头孢菌素类药物中的头孢哌酮、头孢曲松、头孢唑林（先锋Ⅴ号）、头孢拉啶（先锋Ⅵ号）、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢孟多、头孢氨苄（先锋Ⅳ号）、头孢克洛等，其中以头孢哌酮致双硫仑样反应的报告最多、最敏感。如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正气水，甚至仅用酒精处理皮肤也会发生双硫仑样反应。但是，头孢噻肟、头孢他啶、头孢磺啶、头孢唑肟、头孢克肟，因不含甲硫四氮唑基团，在应用期间饮酒，不会引起双硫仑样反应。 3、含有咪唑基团的药物（包括甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮）、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙双胍均可抑制酒精的代谢，服药后饮酒可能出现腹痛、呕吐、头痛等症状等均可引起双硫仑样反应。 4、双硫仑反应的发病与乙醛积聚量有关，因此，症状轻重与酒精的摄入量呈正相关，与致病的抗生素剂量无显著相关性，与抗生素种类相关（抑制乙醛代谢的能力）有关。 5、从药物代谢学角度，一般5个半衰期后，药物在体内基本被清除代谢。以头孢哌酮为例：清除半衰期约为2小时，5个半衰期即10小时后，可以认为体内的药物被清除。但是有些每日一次应用的药物，如头孢曲松的清除半衰期是8小时，需要40小时以上才能清除。因此，正常成人在服用抗生素后3-5天后饮酒不会发生双硫仑反应。但是8天以内的婴儿及 75 岁以上老年人的药物清除半衰期通常较正常成年人延长2-3倍。对于这类人群，如同时暴露于酒精和致病抗生素，需要警惕。 6、无论啤酒、红酒还是白酒，所含有的酒精在人体内的清除半衰期均是6小时左右。饮酒后5个清除半衰期的时间，即30小时后，体内酒精将被清除干净，服用头孢等药物是安全的。但是由于酒精同时具有水溶性和脂溶性，特别胖的人酒后体内的脂肪会吸附大量的酒精，在较长时间内缓慢释放入血，这时如果需要使用抗生素，建议选用不带有咪唑基团的药物。 7、不同种类的药物化学结构不同，每人的乙醛脱氢酶基因表达也不同，对于每一个体而言，不能曾经饮酒同时服用某一种致病抗生素而没有发生双硫仑反应，就推断其他的致病抗生素同样不会引起双硫仑反应。反之亦然，不是说曾经发生双硫仑反应，就排斥酒精与一切致病药物的同时暴露。毕竟，很多含有酒精的药物（如硝酸甘油，藿香正气水）对有适应症的患者来说是首先药物。 8、乙醛虽然有细胞毒性，但它也是人类的糖代谢过程的中间产物之一，正常机体对乙醛有强大的清除能力。研究发现，酒精性肝病，酒精性心脏病等酒精相关疾病是由于长期大量饮酒，摄入的乙醇（乙醛）超过的机体的代偿能力所致。目前没有证据表明，偶发的饮酒过量会对身体有不可逆的损伤。双硫仑反应是自限性疾病，即使发生过双硫仑反应，也没有必要担心“后遗症”。 9、基因与饮酒的关系：已知人类的乙醛脱氢酶由三个基因所编码：ALDH1A1、ALDH2及最近发现的ALDH1B1。正常的等位基因记为ALDH2*1，单碱基突变的等位基因记为ALDH2*2。有ALDH2*2者更易产生饮酒的不良反应，一旦发生双硫仑反应，症状会更严重。301医院临床药理学研究室能用药物代谢基因学技术，了解酒精代谢能力，从而在基因水平推测每个人的“酒量”。如果四聚体均是带有ALDH2*2纯合子的人，最好是终身滴酒不沾。 10、酒量（酒精代谢清除率）除了与先天的基因有关，还受到多种外界因素的影响，如基础疾病，年龄，饮酒时情绪，身体状态，饮酒速度等等，这些都可以导致我们的“酒量下降”。 所谓的双硫仑反应，无非是某种药物导致了“酒量下降”的情况。这样解释，你还对双硫仑反应心存恐惧吗？ 饮酒+抗生素，到底会不会引起猝死？ ———————————————————— 看到这里你肯定会问，那么饮酒+抗生素到底会不会引起猝死呢？ 用关键词“双硫仑”，“猝死”检索中国知网数据，只有7篇文章；检索英文PUBMED数据库，也只有7篇文章与此相关。根据WHO数据，与饮酒相关的第一大死因是酒后的社会活动（包括驾车，打斗外伤等），其后依次为误吸，自伤害（包括冻伤），酒精性胰腺炎…..。酒精性心血管病只占很少的比例。 你可能更加疑惑了，新闻里那么多酒后猝死的病例难道是假的？当然都是真实发生过的病例，特别是心脑血管性猝死。但是酒后突发的心脑血管猝死，绝大多数是发生于既往有心脑血管基础病变的患者。 饮酒只是原有心脑血管的诱发加重因素之一。例如一位冠心病患者因“生气”而导致急性心肌梗死不幸去世，我们分析死因的时候，不能说是“气死”的，而是要将死因归入冠心病，急性心肌梗死。同理，分析现有国内外文献中的怀疑双硫仑反应导致猝死的寥寥数个病例，患者均有基础疾病（或尸检证明有冠状动脉闭塞），并不能严格证明是由于双硫仑反应导致患者的死亡。 在张先生的病例中，他是一名身体健康的中年男性，未患有基础病变，因此适当对症处理后，他的病情很快缓解。实际上，大多数发生双硫仑反应的患者并不需要特殊处置。由于乙醛的扩血管作用，发生双硫仑反应的患者会有一过性的血压降低。对于既往体健的患者来说，脱离酒精接触，平卧位休息片刻即可缓解，这时主要警惕猛起身导致的体位性低血压，可能会有短暂脑供血不足或意外摔伤。 在既往有心脑血管病的人群中，情况要复杂的多。一方面，大量或相对过量饮酒（双硫仑反应导致的乙醛积聚）与多种心脑血类药物存在药物相互作用，服药同时饮酒会增加某些药物的副作用，或抵消某些药物的治疗作用，使病情加重。适量饮酒对心脑血管有一定益处，但强烈建议心脑血管患者饮酒前应谨慎评估。 另一方面，双硫仑反应发生迅猛，且饮酒量与患者的预期酒量有较大出入，很少人会认为自己是因为“酒量下降，提前醉了”，同时伴有胸闷，心慌等症状会加重患者的紧张，甚至产生恐惧感。实际上，这时候由于乙醛导致的血压降低，冠状动脉血流下降，情绪紧张造成心肌氧耗增加，发生心肌缺血是很常见的现象。患者出于既往心绞痛的发作经验，常常会含服硝酸甘油或速效救心丸救心丸，使得原本较低的体循环血压更加降低，进一步加重心肌缺血。笔者曾救治过多例这种情况的患者，疾病的多米诺骨牌一旦倒下第一块，后续治疗起来就十分棘手。 因此，对于有心脑血管疾病的患者（服用多种药物），或者高龄老人（心血管代偿能力差），双硫仑反应带来的低血压状态对原有疾病还是有相当的风险性。 只要发现患者饮酒后有不适感，不要去讨论是不是双硫仑反应，应立即将患者送医院急诊科就诊。 被过度渲染的“双硫仑反应” —————————————— 10年前，甚至很多医生都不了解双硫仑反应。今天，朋友圈的科普文章普及了公众对双硫仑反应的防治，但同时对急诊科医生提出挑战。双硫仑反应症状多变，以前不知道这个病的时候，急诊医生往往会按照患者可能的最严重情况处置，甚至有报道误诊为心肌梗死，为患者做冠状动脉造影手术。现在大家都知道这个病了，会不会出现反其道行之，将急性冠脉综合征误诊为双硫仑反应的情况，进而延误治疗？这个问题需要急诊医生高度警惕。 此外，朋友圈的部分文章过分渲染酒精（包括含酒精的药物）+抗生素的所谓“配伍禁忌症”，为患者及家属营造了一些不准确的用药恐惧，当他们在查对用药医嘱清单时，难免会对医生的治疗方案产生质疑。 在目前医患关系的大背景下，这样的“科普”文章所带来的后果，相信是每位医务人员所不希望看到的。